药物将癌症基因变成免疫系统的吃我标志

众所周知，肿瘤细胞擅长逃避人体免疫系统。他们竖起物理墙，伪装并用分子技巧给免疫系统戴上手铐。现在，加州大学旧金山分校的研究人员已经开发出一种药物，可以克服其中的一些障碍，将癌细胞标记为被免疫系统破坏。

癌症细胞中描述的新疗法将蛋白质KRAS的突变版本拉到癌细胞表面，其中药物-KRAS复合物充当“吃我”的标志。然后，免疫疗法可以诱使免疫系统有效地消除所有带有此标志的细胞。

“免疫系统已经具有识别突变KRAS的潜力，但它通常不能很好地找到它。当我们将这种标记物放在蛋白质上时，免疫系统变得更容易，”加州大学旧金山分校化学家和霍华德休斯医学说研究所研究员KevanShokat博士，他也帮助领导了这项新工作。

KRAS突变存在于大约四分之一的肿瘤中，使其成为癌症中最常见的基因突变之一。突变的KRAS也是sotorasib的目标，美国食品和药物管理局(FDA)已初步批准将其用于肺癌，这两种方法最终可能会很好地结合使用。

加州大学旧金山分校的主要研究作者兼药物化学教授查尔斯·克雷克博士说：“有一种利用免疫系统的新策略，我们可以与靶向KRAS药物相结合，这是令人兴奋的。”“我们怀疑这可能会导致癌症患者的反应更深、更长。”

将癌症标志物从里到外

免疫系统通常会识别外来细胞，因为它们表面有不寻常的蛋白质。但是当谈到癌细胞时，在它们的外部几乎没有发现独特的蛋白质。相反，大多数将肿瘤细胞与健康细胞区分开来的蛋白质都位于细胞内部，免疫系统无法检测到它们。

多年来，KRAS——尽管它在癌症中很常见——被认为是不可治愈的。驱动肿瘤细胞生长的KRAS突变版本在细胞内起作用，通常只有一个很小的变化将其与正常的KRAS区分开来，并且在其结构上没有明确的位置供药物结合。但近几十年来，Shokat对这种蛋白质进行了详细分析，并在突变的KRAS中发现了一个隐藏的口袋，药物可以阻断该口袋。他的工作为sotorasib的开发和批准做出了贡献。

然而，Sotorasib并不能帮助所有患有KRAS突变的患者，而且它确实缩小的一些肿瘤变得耐药并再次开始生长。Shokat、Craik和他们的同事想知道是否有另一种方法可以针对KRAS。

在这项新工作中，该团队表明，当ARS1620(一种类似于sotorasib的靶向KRAS药物)与突变的KRAS结合时，它不仅会阻止KRAS影响肿瘤的生长。它还诱导细胞将ARS1620-KRAS复合物识别为外来分子。

“这种突变蛋白质通常在雷达下飞行，因为它与健康蛋白质非常相似，”Craik说。“但是当你将这种药物附着在它上面时，它会立即被发现。”

这意味着细胞处理蛋白质并将其移动到其表面，作为免疫系统的信号。曾经隐藏在内部的KRAS现在显示为肿瘤细胞外部的“吃我”标志。

有前途的免疫疗法

随着突变的KRAS从细胞内部转移到细胞外部，UCSF团队接下来能够筛选出数十亿人类抗体库，以识别那些现在可以识别这种KRAS标志的抗体。研究人员通过对分离蛋白质和人体细胞的研究表明，他们发现的最有希望的抗体可以与药物ARS1620以及ARS1620-KRAS复合物紧密结合。

然后，该小组围绕该抗体设计了一种免疫疗法，诱使免疫系统的T细胞识别KRAS标志并靶向破坏细胞。他们发现，新的免疫疗法可以杀死具有突变KRAS并用ARS1620治疗的肿瘤细胞，包括那些已经对ARS1620产生耐药性的肿瘤细胞。

“我们在这里展示的原理证明，我们的策略可以杀死对当前药物产生抗药性的细胞，”Shokat说。

在临床上使用这种治疗方法之前，还需要在动物和人类身上做更多的工作。

研究人员表示，新方法不仅可以为KRAS突变癌症的联合治疗铺平道路，还可以为其他类似的靶向药物与免疫疗法配对铺平道路。

“这是一种平台技术，”Craik说。“我们想寻找其他可能也将分子移动到细胞表面并使它们适合免疫疗法的目标。”

除了Shokat和Craik，加州大学旧金山分校的ZiyangZhang、PeterJ.Rohweder、ChayanidOngpipattanakul、KoliBasu、MarkusF.Bohn、EliJ.Dugan、VeronicaSteri和ByronHann也是该论文的作者。