科学家发现一种涉及细胞循环的罕见神经系统疾病

美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种新的神经系统疾病，其特征是运动协调和言语问题。他们在npjGenomicMedicine上报告了他们的发现。

美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所(NHGRI)和未确诊疾病计划(UDP)的科学家确定了三名患有这种疾病的儿童、两名兄弟姐妹和一名无关的儿童。这三个孩子有运动协调和言语问题，一个孩子的小脑有异常，小脑是大脑中涉及复杂运动的部分，还有其他功能。此外，这些孩子的ATG4D基因的两个拷贝都发生了突变。

ATG4D有助于称为自噬的细胞管家过程，细胞利用自噬分解和回收受损的蛋白质和其他有缺陷的细胞碎片，以保持健康。自噬是细胞在全身使用的基本过程，但神经元特别依赖自噬才能生存。然而，人们对ATG4D如何促进健康神经元知之甚少。

ATG4D对大脑健康影响的第一个倾向来自2015年的一项研究，在该研究中，研究人员在LagottoRomagnolo犬中发现了一种遗传性神经系统疾病，LagottoRomagnolo犬是一种意大利品种，以其蓬松的皮毛和寻找松露的能力而闻名。受影响的狗有异常行为、小脑萎缩、运动协调和眼球运动问题以及ATG4D突变。

虽然这项2015年的研究激发了人们对ATG4D在大脑中的作用的研究兴趣，但科学家们尚未将ATG4D与人类的任何神经系统疾病联系起来。

“在遗传疾病中，我们已经解决了许多容易实现的问题，”NHGRI科学家兼该研究的资深作者MayChristineMalicdan医学博士说。“现在，我们正在寻找更高等的果实——像ATG4D这样更难分析的基因——我们拥有这样做的基因组和细胞工具。”

计算分析预测这三个孩子的ATG4D突变会产生功能失调的蛋白质。然而，人类基因组中的其他三个基因与ATG4D起着非常相似的作用，并且在某些细胞中，这些其他基因可能会弥补ATG4D的损失。

虽然身体中的所有细胞共享相同的基因组，但某些基因对某些细胞更为重要。当研究人员研究儿童皮肤细胞中的ATG4D突变时，这些变异并未影响细胞的循环过程，但在大脑中可能并非如此。

“大脑是如此复杂，神经元具有非常特殊的功能。为了适应这些功能，不同的神经元使用不同的基因，因此冗余基因的变化会对大脑产生重大影响，”Malicdan说。

为了模拟更严重依赖ATG4D的细胞，研究人员删除了实验室培养细胞中的相似基因，然后插入儿童的ATG4D突变。研究人员确定带有儿童ATG4D突变的细胞无法执行自噬的必要步骤，表明儿童的症状很可能是由于细胞循环不充分引起的。

尽管如此，关于ATG4D的很多信息仍然未知。“我们对自噬等许多重要的细胞过程只有一个鸟瞰图，”Malicdan说。一种涉及一个基因变化的罕见疾病可以帮助梳理该基因在广泛重要的细胞过程中的作用。

自噬的其他成分与常见的神经系统疾病有关，例如阿尔茨海默病。了解这种罕见的神经系统疾病可能会为ATG4D参与更常见的疾病开辟新的研究途径。

“这是罕见病研究中价值百万美元的问题，”Malicdan说。“罕见病可以帮助我们了解生物学途径，因此我们可以更好地了解这些途径如何导致其他罕见和常见疾病。”

NIH研究人员和临床医生继续在这项研究中与儿童合作，研究人员的目标是确定更多患者。治疗还有很多步骤，但通过更多地了解ATG4D和自噬，研究人员可能能够针对这种情况和其他涉及自噬途径的情况开发新的治疗方法。