揭开p62体和细胞循环途径的神秘面纱

我们的身体机能在各种细胞成分的合成和分解之间保持微妙的平衡。当这些细胞成分变老或受损时，它们会被称为自噬的过程消化——字面意思是“自食”。这个过程不仅有助于消除有毒废物，还有助于为合成新的细胞大分子提供构建模块。因此，自噬充当身体的细胞清洁和回收系统。

长期以来，研究人员一直在研究与自噬相关的机制及其在潜在预防和对抗疾病中的作用。p62蛋白是这一过程的重要组成部分。它形成一种称为p62体的无膜胞质细胞器，有助于通过自噬选择性去除有毒细胞废物。

通过p62体的选择性自噬调节去除不需要的蛋白质可维持细胞稳态。然而，它们受损的清除导致p62和p62体内蛋白质的积累，导致多种疾病，例如肝细胞癌。虽然研究帮助我们了解与p62体降解相关的机制，但我们对其成分的了解仍然不完整。

为此，由日本顺天堂大学医学研究生院副教授HideakiMorishita和MasaakiKomatsu教授领导的一组科学家开发了一种利用荧光激活粒子分选(FAPS)纯化p62体的新方法。他们随后对纯化的细胞器和从选择性自噬缺陷小鼠中回收的组织进行质谱分析，以鉴定p62体内的底物。

他们的分析不仅确定了p62体内存在的几种先前已知的自噬底物和受体，而且还揭示了超分子蛋白复合物的主要亚基vault，作为无膜细胞器内的货物。他们的发现发表在2023年5月15日的《发育细胞》杂志上。

该团队还包括来自顺天堂大学进行基础研究的培训医师计划的本科生ReoKurusu和YukiFujimoto。科学家们详细说明了vault被招募到p62体并通过选择性自噬降解，这一过程称为vault-phagy。这是通过称为NBR1的中间蛋白实现的，它对于金库的使用及其随后与p62体的降解至关重要。

为什么这个发现很重要?根据科学家的说法，穹窿吞噬，即穹窿体的退化，调节细胞和组织内的稳态穹窿体水平，其损伤可能与非酒精性脂肪性肝炎衍生的肝细胞癌等有关。

在讨论他们的研究时，Masaaki教授说：“我们的蛋白质组学方法详细确定了p62体的内容，使我们能够确定p62介导的选择性自噬的底物。这种方法可以在多种条件下应用于其他细胞类型和组织，比如压力和疾病。”

尽管文献中有关于识别选择性自噬底物方法的证据，但目前使用FAPS和选择性自噬缺陷小鼠的方法有几个优点。FAPS更适用于p62体等非膜细胞器的纯化。此外，它可以识别通路特异性底物，并有助于理解选择性自噬和相分离在蛋白质稳态中的生理作用。

HideakiMorishita副教授说：“我们的方法具有广泛的潜在应用范围，应该会导致发现目前未表征的相分离介导的货物，以便更深入地了解选择性自噬和相关疾病。”