携带突变酶的脑肿瘤不再能抵抗辐射

携带酶IDH1(异柠檬酸脱氢酶1)突变形式的脑肿瘤患者通常比没有突变的患者存活时间更长，因为此类肿瘤在早期阶段的侵袭性较低。然而，当它们复发时，由于它们对电离辐射的抵抗力和侵入性，它们更难治疗。

对人类细胞和小鼠模型的研究表明，当IDH1发生突变时，锌指基因(ZMYND8)会过度表达，在赋予一部分脑肿瘤抗辐射性方面起着关键作用。这项由密歇根大学Rogel癌症中心的研究人员进行的研究发表在1月24日的临床癌症研究杂志上“ZincFingerMYND-TypeContaining8(ZMYND8)isepigeneticlyregulatedinmutantIsocitrateDehydrogenase1(IDH1)glioma促进抗辐射。”

具有治疗意义的是，当研究人员降低携带IDH1突变的抗辐射神经胶质瘤细胞中ZMYND8的表达时，这些细胞变得容易受到辐射诱导的细胞死亡。突变体IDH1改变了染色质的表观遗传调控，导致成人神经胶质瘤的高甲基化。这项工作确定了突变体IDH1表观遗传失调的基因靶点，这些靶点赋予神经胶质瘤细胞对辐射的抗性。

“这些肿瘤几乎总是复发，而且当它们复发时，肿瘤的侵袭性要大得多。这一发现为我们提供了治疗这些患者的新治疗途径。这是一个非常有前途的新型治疗靶点，”密歇根医学院神经外科教授、该研究的资深作者MariaCastro博士说。

研究人员在这项研究中使用的带有IDH1突变的神经胶质瘤细胞培养物是从患者的手术活检中获得的。这些细胞用一种抑制剂处理，该抑制剂旨在阻断由突变的IDH1产生的代谢物。然后，研究人员筛选了细胞mRNA并确定了ZMYND8。

“用突变IDH1抑制剂治疗后，ZMYND8显着下调。它在突变的IDH1神经胶质瘤细胞中过度表达，但当你用抑制剂处理细胞时，ZMYND8蛋白表达下降。当这个基因下降时，细胞变得对辐射敏感，”卡斯特罗和佩德罗洛文斯坦实验室的研究生斯蒂芬卡尼说，医学博士，博士，也是密歇根医学的神经外科教授。

放射疗法通过破坏细胞DNA起作用，而ZMYND8的生物学作用是调节DNA损伤反应。当ZMYND8蛋白表达高时，研究人员注意到对辐射的抵抗力。当ZMYND8较低时，辐射可以成功地破坏神经胶质瘤细胞中的DNA，导致它们死亡。

在研究人员开发的新小鼠模型中重现了在人类神经胶质瘤细胞中观察到的结果。这些小鼠患有带有突变IDH1的神经胶质瘤。研究人员发现敲除小鼠体内的ZMYND8可使肿瘤对放射治疗敏感并提高其存活率。

“ZMYND8有助于突变IDH1胶质瘤对辐射的反应，”Lowenstein说。“我们现在有了一种治疗这些肿瘤的新方法，通过使用基于mRNA的疗法，我们可以下调ZMYND8的表达，使细胞对辐射敏感。”

研究人员发现，ZMYND8敲低与PARP(聚ADP-核糖聚合酶)和HDAC(组蛋白脱乙酰酶)抑制剂等其他抗癌药物联合使用的协同作用进一步降低了神经胶质瘤细胞对辐射的抵抗力。这暗示了对突变IDH1神经胶质瘤患者进行联合治疗的潜力。

该团队的早期工作开发了合成蛋白质纳米颗粒(SPNPs)，可以使其穿过血脑屏障。Castro打算与UM生物界面研究所的同事合作设计抑制ZMYND8的RNA，这种RNA可以使用这些纳米颗粒作为载体进行递送。