东方时讯网尽管已知许多有效的小分子药物通过与基因组相互作用而起作用，但它们的潜在机制通常仍不清楚。了解小分子药物在何处以及如何与目标基因组相互作用对于了解它们如何影响细胞功能至关重要。现在，来自英国ShankarBalasubramanian爵士小组的研究人员开发了一种新方法Chem-map，用于原位绘制与DNA或染色质相关蛋白相互作用的小分子。
“了解药物在体内的作用对于创造更好、更有效的疗法至关重要，”剑桥大学化学系Balasubramanian实验室研究员ZutaoYu博士说。“但是当一种治疗药物进入一个基因组有30亿个碱基的癌细胞时，就像进入了一个黑匣子。”
Chem-map通过使研究人员能够检测小分子药物与DNA基因组上的靶标相互作用的位置，揭开了这个基因组黑匣子的面纱。它允许研究人员使用小分子定向转座酶Tn5标记，精确地对小分子-基因组相互作用进行原位作图。这检测了基因组中的结合位点，小分子在该位点与基因组DNA或DNA相关蛋白结合。
“许多救命药物直接与DNA相互作用来治疗癌症等疾病，”Balasubramanian实验室的客座研究员JochenSpiegel博士说。“我们的新方法可以精确地绘制出药物与基因组结合的位置，这将有助于我们在未来开发出更好的药物。”
研究人员展示了三种不同药物结合模式的Chem-map：靶向染色质蛋白、DNA二级结构或插入DNA的分子。
他们使用Chem-map确定了广泛使用的抗癌药物多柔比星在人类白血病细胞中的直接结合位点。该技术表明，在已经暴露于组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂tucidinostat的细胞上使用阿霉素的联合疗法如何具有潜在的临床优势。
该技术还用于绘制G4s的结合位点——与基因调控有关的四链二级结构，可能成为未来抗癌治疗的可能靶点。更具体地说，研究人员绘制了“BET溴域蛋白结合抑制剂JQ1，并提供了DNAG-四链体结构结合分子PDS和PhenDC3的相互作用图谱。”
“Chem-map是一种强大的新方法，可以检测基因组中小分子与DNA或DNA相关蛋白结合的位点，”Balasubramanian指出。“它提供了关于某些药物疗法如何与人类基因组相互作用的巨大见解，并使开发更有效和更安全的药物疗法变得更加容易。”