东方时讯网索尔克研究所研究人员开发的一种药物就像肠道中的主复位开关，可以预防和逆转炎症性肠病(IBD)小鼠模型中的肠道炎症。这种名为FexD的化合物以前被发现可以降低老鼠的胆固醇、燃烧脂肪和预防结直肠癌。该团队在PNAS上发表的最新研究结果表明，通过靶向FXR(一种响应胆汁酸生成而发出信号的蛋白质)，FexD可以开发为IBD的治疗选择。
“在患有IBD的人中，我们的策略可能非常有效地预防突发事件并作为一种长期维持药物，”第一作者TingFu博士说，他曾是Salk的博士后研究员，现在是该大学的助理教授威斯康星-麦迪逊。“索尔克开发的药物FexD提供了一种新方法来恢复消化系统的平衡和治疗目前很难控制的炎症性疾病，”索尔克基因表达实验室主任兼MarchofDimes索尔克教授RonaldEvans博士补充道在分子和发育生物学中。
资深作者Evans、Fu及其同事在一篇题为“FXR介导ILC对肠道炎症的内在反应”的论文中报告了他们的研究，他们在文中得出结论，“在肠道上皮细胞和免疫细胞中具有协同作用，这些发现表明FXR激动作用作为慢性肠道炎症的综合治疗策略。”
包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)在内的炎症性肠病的特征是肠道中存在过量的免疫细胞和称为细胞因子的炎症信号分子。“炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道疾病，影响全球400万人，”作者指出。“虽然根本原因尚不完全清楚，但上皮屏障功能缺陷和肠道免疫反应异常会导致导致慢性疾病的炎症反应。”现有的治疗主要通过抑制整个免疫系统或通过靶向单个细胞因子来发挥作用，但仅对部分患者有效，并且会带来许多副作用。
二十多年来，Evans的实验室一直在研究法尼醇X受体(FXR)，这是一种主要调节蛋白，可感知输送到消化系统的胆汁酸(BA)，以帮助消化食物和吸收营养。当FXR在进餐开始时检测到胆汁酸的变化时，它会通过打开和关闭与消化、血糖和脂肪代谢相关的数十种细胞程序来为身体准备好迎接食物的涌入。该团队继续说道，胆汁酸是一种基于胆固醇的代谢物，可调节粘膜稳态和炎症。“除了溶解脂肪外，BA还作为参与代谢过程调节的关键信号分子发挥作用……值得注意的是，IBD中的胆汁酸水平升高，与克罗恩病患者回肠中FXR信号降低一致。”
2015年，Evans和他的同事开发了一种名为fexaramine的化合物，它可以激活肠道中的FXR。他们最初表明，这种药物可以阻止小鼠体重增加并控制血糖。2019年，研究人员证明，FexD(非沙胺的更新版本)还可以防止肠道干细胞发生与癌症相关的变化。
他们的工作表明FXR在调节炎症方面发挥作用。“每次进食时，当肠道细胞遇到新分子时，都会在肠道中引起少量炎症，”PNAS新发表论文的共同通讯作者、资深科学家MichaelDownes博士说。“FXR确保在正常喂养期间炎症得到控制。”作者指出，“法尼醇X受体(FXR)的多效性作用是肠道健康所必需的，反过来，在炎症性肠病中观察到肠道FXR信号减少。”
炎症性疾病，肠道
索尔克研究人员发现化合物FexD可以治疗小鼠的肠道炎症。症状类似于炎症性肠病的小鼠肠道内壁细胞发生了变化(左)，而这些变化在治疗后发生了逆转(右)。[索尔克研究所]
通过他们最新报道的工作，埃文斯小组发现激活FXR可以缓解炎症驱动疾病的症状。当研究人员在肠道炎症发作之前或之后每天给患有IBD的小鼠口服FexD时，该药物可以预防或治疗炎症。“在这里，我们在一个侵袭性DSS诱导的炎症模型中表明，先天免疫细胞反应的减弱有助于FXR激活的保护作用，”他们解释说。
通过激活FXR，FexD减少了一类称为先天性淋巴样细胞(ILC)的高度炎症免疫细胞的浸润。反过来，已经与IBD有关的细胞因子水平降低到健康小鼠的正常水平。“FXR的预防性激活恢复了促炎细胞因子的稳态水平，最显着的是IL17，”他们评论道。“将FXR确定为ILC的内在调节剂，提供了饮食和先天免疫之间的功能联系。”该研究的合著者、高级研究科学家AnnetteAtkins博士补充说：“当我们激活FXR时，我们会恢复肠道中适当的信号通路，使事物恢复到稳态水平。”
由于FXR更像是一个重置按钮，而不是免疫系统的关闭开关，因此细胞因子不会被FexD完全阻断。这意味着免疫系统在服用一剂FexD后继续以正常方式发挥作用。该化合物仍需针对人体使用进行优化并在临床试验中进行测试，但研究人员表示，他们的发现提供了有关肠道健康与炎症之间复杂联系的重要信息，并可能最终导致IBD治疗。
“这项研究阐明了FXR在调节先天性淋巴样细胞(ILC)中以前未知的作用，其中FXR的激活消除了ILC3依赖性肠道炎症，”作者评论道。他们补充说，这些发现“支持FXR信号在肠道ILC的分化和功能成熟中的关键作用，以应对炎症挑战，并结合对T细胞反应的次要影响，指出FXR作为治疗药物的潜力靶向肠道炎症性疾病，如IBD。”