阿尔茨海默病风险基因扰乱大脑的保护机制

贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和合作机构的科学家表示，他们发现与患阿尔茨海默病风险相关的基因变异会扰乱大脑的保护机制，从而导致神经退行性变。研究小组还在果蝇模型中证明，一种名为ABCA1激动剂的化学物质可以恢复神经保护机制的某些改变。

这项发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上的研究“神经元ROS诱导的神经胶质脂滴形成因阿尔茨海默病相关基因的丢失而改变”，还揭示了支持活性氧(ROS)的证据，活性氧是与炎症和其他过程相关的细胞代谢的天然副产物，是导致神经保护机制破坏的事件中的关键参与者。此外，研究人员发现，活性氧与阿尔茨海默病患者大脑斑块的主要成分β淀粉样蛋白一起，在动物模型中加速了疾病的发展。

总而言之，这些发现似乎为阿尔茨海默病发展中涉及的因素提供了新的机制见解，支持了遗传和其他细胞水平上的多种改变结合起来诱发该疾病的观点。

“越来越多的阿尔茨海默病(AD)遗传风险因素正在被确定，但每种变异对疾病机制的贡献仍然很大程度上未知。我们之前已经证明，活性氧(ROS)水平升高会诱导神经元中的脂质合成，导致过氧化脂质被隔离在神经胶质脂滴(LD)中，从而延缓神经毒性。这种神经元到神经胶质细胞的脂质运输是APOD/E依赖性的”，研究人员写道。

“为了鉴定调节这些神经保护作用的蛋白质，我们测试了AD风险基因在ROS诱导的LD形成中的作用，并证明了几个基因影响神经保护性LD的形成，包括人类ABCA1、ABCA7、VLDLR、VPS26、VPS35、AP2A、PICALM和CD2AP的同源物。我们的数据还表明，ROS增强了果蝇和小鼠的Abeta42表型。

“最后，ABCA1的肽激动剂在人源化APOE4果蝇模型中恢复了神经胶质LD的形成，突出了预防ROS诱导的神经毒性的潜在治疗途径。这项研究将许多AD遗传风险因素置于ROS诱导的神经元到神经胶质细胞的脂质转移途径中，在防止神经毒性方面发挥着关键作用。”

“HugoBellen实验室的LucyLiu博士及其同事之前进行的研究表明，神经元和神经胶质这两种脑细胞类型可以共同防止神经退行性变，”第一作者、Bellen实验室的博士后MatthewMoulton博士说。“在当前的研究中，我们使用果蝇和哺乳动物模型来调查已知的阿尔茨海默病遗传风险因素是否与扰乱保护机制有关，并深入研究了这种情况是如何发生的细节。”

当神经元面临高水平的ROS时，神经保护机制就会启动，ROS会刺激神经元产生丰富的脂质。ROS水平随着衰老、不同形式的压力或遗传因素而增加。ROS和脂质结合产生过氧化脂质，从而恶化细胞健康。神经元试图通过分泌这些脂质和载脂蛋白(运输脂质的蛋白质)来避免损伤，将它们运送到神经胶质细胞，神经胶质细胞将脂质储存在脂滴中，将它们与环境隔离，从而防止它们损害神经元。

在之前的工作中，研究人员将神经保护机制与阿尔茨海默病最强的遗传危险因素——载脂蛋白APOE4联系起来。“我们发现APOE4实际上无法将脂质转移到神经胶质细胞，而APOE的其他两种形式，APOE2和APOE3，可以有效地进行转移，”贝勒大学分子和人类遗传学杰出服务教授Bellen博士解释道。“有了APOE4，神经胶质细胞中脂滴的积累就会大大减少，保护机制就会崩溃。APOE4功能的这种根本差异可能使个体更容易受到ROS的破坏性影响，而ROS会随着年龄的增长而升高。”

“在当前的工作中，我们希望确定对脂滴形成至关重要的基因，特别是神经元脂质输出和神经胶质细胞脂质输入所需的基因，”莫尔顿指出。“我们研究了神经元中与APOE相互作用以排出脂质的基因，以及神经胶质细胞中与APOE相互作用以吸收脂质的基因。我们对此感兴趣的原因之一来自人类研究，该研究表明参与脂质输入和输出的基因与阿尔茨海默病和其他相关疾病有关。”

研究小组研究了这些阿尔茨海默病风险基因在果蝇模型中的作用，一次一个基因。该模型使他们能够在存在或不存在ROS的情况下可视化敲除神经元或神经胶质细胞中的特定基因对脂滴形成以及神经变性的影响。

“在所有存在ROS的情况下，我们都看到了液滴损失，我们还看到了神经变性，这再次支持了神经胶质液滴形成的扰动可能导致神经元损伤，”莫尔顿补充道。

通过这种方法，研究小组证明了全基因组测序研究中与患阿尔茨海默病风险相关的几个基因扰乱了神经保护性脂滴的形成，从而提供了一种可以解释与这些基因相关的风险的机制。

此外，Moulton和他的同事使用果蝇模型测试了ABCA1激动剂是否可以使APOE4在果蝇模型中介导神经胶质细胞中脂滴的形成，此前AB​​CA1激动剂已被证明可以恢复APOE4转移脂质的能力。“ABCA1激动剂恢复了APOE4果蝇模型中神经胶质脂滴的形成，突出了预防ROS诱导的神经毒性的潜在治疗途径，”德克萨斯儿童简和丹邓肯神经学研究所神经遗传学主任Bellen说。

研究人员还调查了活性氧是否会加剧β淀粉样蛋白对该疾病的影响。

Moulton指出：“我们观察到，ROS和β淀粉样蛋白一起增加了果蝇的神经元死亡，并导致小鼠模型中出现更大、更多的富含β淀粉样蛋白的斑块，这表明ROS和β淀粉样蛋白确实可以相互作用，并可能影响疾病进展。”

“随着年龄的增长，大脑中的活性氧会增加。如果此外存在破坏液滴通路的突变，那么神经元就会对脂滴的积累变得敏感，这可能为神经变性铺平道路，”贝伦说。“我们的研究结果支持进一步研究降低大脑中ROS水平的可行方法，作为最大限度地减少ROS对神经退行性疾病的关键贡献的策略。”