类视黄醇疗法可改善患有亚瑟综合症的小鼠的视力

亚瑟综合征1F型(USH1F)的特点是耳聋、进行性视网膜变性和平衡问题。现在，利用带有亚瑟综合症基因突变的患者和小鼠产生的数据，进行性视力丧失背后的细胞机制已经被确定。基于这些发现，研究人员能够测试一种类视黄醇疗法，该疗法可以改善患有亚瑟综合症的小鼠的视力。研究人员指出，应考虑对亚瑟综合症患者进行类似的治疗，以减缓视力丧失。

这项工作发表在eLife的论文中，“在Pcdh15缺陷小鼠中开发的拟议疗法，用于治疗人类亚瑟综合症中的渐进性视力丧失。”

在德系犹太人中，每个人有2%的机会是USH1F突变携带者，约占1型亚瑟综合症病例的60%。目前还没有批准的疗法可以预防亚瑟综合症患者的视力丧失或恢复视力。

在这项研究之前，仅报告了USH1F的轶事数据，没有对随时间推移恶化的眼睛异常进行任何详细的数据分析。2000年代初，研究人员启动了亚瑟综合症自然史项目，并招募了13名USH1F参与者，以跟踪他们伴随失明的自然进展超过20年或更长时间。根据视力测试分析，他们发现USH1F突变导致50%的研究参与者在50岁时失明。

“近二十年前鉴定出PCDH15基因的关键突变是一项重大突破，促进了某种形式的Usher综合征的诊断和携带者筛查，现在导致发现了一种潜在的预防性疗法，用于治疗与视力丧失相关的疾病。美国国家耳聋和其他沟通障碍研究所(NIDCD)分子遗传学实验室主任托马斯·B·弗里德曼(ThomasB.Friedman)博士说。

马里兰大学医学院耳鼻喉科、头颈外科和眼科教授ZubairM.Ahmed博士培育了一只亚瑟综合症小鼠，该小鼠携带在13名弗里德曼患者身上发现的突变。PCDH15(Pcdh15R250X)基因中的这种突变导致蛋白质原钙粘蛋白-15的缩短版本。

作者指出，小鼠Pcdh15R250X变体“相当于人类p.Arg245”。纯合Pcdh15R250X小鼠具有视觉缺陷和光转导级联蛋白、抑制蛋白和转导蛋白的异常光依赖性易位。

然而，这种突变体原钙粘蛋白-15如何导致失明的机制尚不清楚。

通过将Usher综合征小鼠模型与健康小鼠进行比较，Ahmed团队发现了原钙粘蛋白15的两个功能。首先，原钙粘蛋白-15帮助光暗循环蛋白在眼睛中光检测感光器的不同区室之间来回移动。其次，原钙粘蛋白15也是循环利用眼组织功能所必需的分子(称为类维生素A)所必需的。USH1F突变小鼠的某种眼细胞中的类维生素A水平降低。

接下来，研究人员给亚瑟综合症小鼠注射了一种类维生素A药物，看看它是否能改善它们的视力。向亚瑟综合症小鼠注射类维生素A会增加年轻和成年小鼠眼部的电活动，表明视力功能得到改善。

Ahmed说：“除了视黄醇替代之外，我们还可以考虑开发更持久的疗法来治疗或预防1F型Usher综合征患者失明，这也可能纠正或取代原钙粘蛋白15的其他功能。”

艾哈迈德说：“我们在小鼠身上使用的药物可能为改善1F型亚瑟综合症患者的眼睛健康迈出了第一步。”“不幸的是，这些药物不能永久治愈视力丧失，因为它们不能修复损伤或防止眼睛退化。然而，它应该可以改善这些患者仍然拥有的组织的功能。”

耳鼻咽喉头颈外科讲师SaumilSethna博士表示：“目前，这些视黄醇药物的相关药物已经获得FDA批准，并且已经通过了安全性临床试验，此外还有其他药物正在进行II期临床试验，以确保这些药物的安全性。”治疗其他类型的视力丧失疾病。”

该团队希望与测试这些药物的公司之一合作，在1F型亚瑟综合征患者中开展一项临床试验，看看它是否可以帮助预防持续视力丧失。