东方时讯网一项新研究发现多巴胺能和去甲肾上腺素能受体复合物可能成为治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)和冲动的治疗靶点。
研究结果发表在题为“α2A肾上腺素受体与多巴胺D4受体不同多态性变体之间的异聚作用决定药理学和功能差异”的文章中。对冲动控制障碍的影响”，本周《药理学研究》杂志。
VicentCasadó、EstefaníaMoreno和VerònicaCasadó-Anguera，来自分子神经药理学研究小组。[巴塞罗那大学]
多巴胺能受体和去甲肾上腺素能受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)受体家族，这是一大类与进化相关的细胞表面蛋白，可跨越细胞膜七次，感知细胞外分子的存在，从而触发特定的细胞信号。回应。
“这篇论文首次描述了GPCR受体之间的一种新异聚体，并提出了神经药理学领域非常感兴趣的创新结果。这项工作可能有助于重新调整新药物治疗设计的重点，以治疗与冲动和ADHD相关的神经精神疾病，涉及该家族的两个成员：α2AR和D4R受体。”该论文的合著者EstefaníaMoreno说道。巴塞罗那大学的科学家。
早期研究将4型多巴胺受体(D4R)的改变与人格特征和神经精神疾病联系起来。D4.7多巴胺受体变异与ADHD和物质使用障碍(SUD)有关。
α2A肾上腺素受体(α2AR)的表达也与ADHD有关。精神兴奋剂，如哌醋甲酯或胍法辛，用于治疗ADHD目标α2AR。D4R和α2AR都会影响ADHD和冲动，并且存在于前额皮质的锥体神经元中。
由于D4R和α2AR都在相同的神经元中发现，与相同的疾病有关，并且已知D4R与G蛋白偶联受体形成功能复合物(异聚物)，因此当前研究中的研究人员假设α2AR与D4R形成异聚物，表现出不同的属性取决于所涉及的D4R变体。他们的实验证实了这一假设。
作者指出：“我们的结果表明，α2AR-D4R异聚体在大脑皮层的儿茶酚胺能信号传导中发挥着关键作用，并且可能是ADHD药物治疗的目标。”
在表达人类D4.7受体的小鼠的转染细胞和皮质脑切片中，研究人员表明α2AR和D4R形成异聚体，并且它们构成了皮质α2AR和D4R的重要功能群体。该研究进一步探讨了这种异聚体作为开发新治疗策略的潜力，以解决ADHD和冲动的治疗问题。
VerònicaCasadó说：“我们发现α2AR受体可以形成寡聚复合物，其中最常见的多态性来自D4R受体(D4.4R)，而最不常见的多态性(D4.7R)与ADHD的表现相关。”-Anguera博士，该文章的第一作者，巴塞罗那大学研究员。
作者还揭示了亲和力和信号传导的差异，具体取决于与α2A受体形成异聚体的多巴胺D4受体的特定变体。例如，他们发现在α2AR-D4.4R异聚体中，两种受体都可以通过儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素激活，但在α2AR-D4.7R异聚体中，D4.7R受体既不能被这些儿茶酚胺激活，也不能被外源性激活。D4R配体。
Anguera说：“当涉及与ADHD相关的D4.7R变体时，或者当我们用来自ADHD跨膜结构域的肽破坏异聚体的形成时，我们描述的α2AR-D4.4R异聚体内的两个受体之间的负相互作用就会消失。”参与它们相互作用的受体。这证实了观察到的效果的特异性”。
作者指出，α2AR-D4R异聚体充当内源儿茶酚胺浓度变化的传感器。
“当个体表达“异常”D4.7R多态性时，这两种受体之间在生理上建立的负面相互作用(在控制冲动和注意力方面具有决定性作用)不会发生。这种变体也可能与α2AR肾上腺素能受体相关，充当简单的“石客”，但无法对其进行调节，这种情况会导致过度冲动，”该研究的资深作者VicentCasadó说巴塞罗那大学生物化学和分子生物医学系科学家。
近一半的新药开发工作涉及G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员，但这些药物的治疗成功率并不理想。
Casadó说：“这是因为大多数当前的药物开发策略都将GPCR视为单体实体，并且没有考虑到GPCR可以与异聚复合物相关联。”
目前的研究结果指出，靶向单体会影响一种在药理学和功能上并不总是与实际靶标等同的成分，即GPCR寡聚物——两个或多个单元的复合物。
由巴塞罗那大学分子神经药理学小组的科学家领导，美国国立卫生研究院(NIH)国家药物滥用研究所和阿根廷基因工程和分子生物学研究所的科学家合作，也参与了这项研究。