东方时讯网圣路易斯华盛顿大学医学院、匹兹堡大学疫苗研究中心和公共卫生学院的研究人员发现了导致裂谷热的蚊媒病毒如何利用一种名为Lrp1的蛋白质进入细胞内部，通常参与从血液中吸收低密度脂蛋白(LDL)。研究小组表示，这一发现可能会带来预防裂谷热或通过干扰病毒进入细胞的能力来减少其影响的疗法。
“这一发现是了解裂谷热病毒如何在人体中传播以及如何感染蚊子和不同种类哺乳动物的关键，”哈佛大学传染病与微生物学副教授艾米·哈特曼博士说。匹兹堡大学。“了解病毒如何传播将有助于我们开发针对裂谷热的靶向疗法。这一发现为在细胞和有机体水平上研究病毒与宿主的相互作用开辟了新的机会，并丰富了我们对蚊子传播的新兴病毒的基本生物学的理解。”Hartman是该团队在《细胞》杂志上发表的研究的共同高级作者，该研究的标题是“6Lrp1是裂谷热病毒的宿主进入因子”。
蚊媒传播的裂谷热病毒(RVFV)会导致绵羊、山羊和牛等牲畜爆发出血热，造成经济损失。这些疾病的爆发还可能导致人类感染，特别是那些处理死亡或垂死动物的人，这些动物会被蚊子叮咬而感染。疫情爆发有时会导致数百人感染病例和数十人死亡。作者指出：“RVFV通过人畜共患方式从动物传染给人类，人类感染可导致严重的健康后果，包括肝炎、出血热、脑炎和视网膜血管炎。”
裂谷热病毒没有具体的治疗方法，迄今为止，这种疾病仅限于非洲和阿拉伯半岛。但能够传播病毒的蚊子遍布世界各地，因此需要了解和控制这种病毒。RVFV的地理范围包括非洲大部分地区、马达加斯加和沙特阿拉伯半岛，”调查人员指出。“重要的是，在北美和欧洲发现了具有RVFV能力的蚊子物种，而气候变化正在迅速改变具有RVFV能力的蚊子和宿主物种的自然栖息地。”世界卫生组织已将裂谷热列为近期可能引发流行病的优先疾病。
“对于裂谷热流行地区的人们来说，疫情爆发不仅威胁到他们的生计，还威胁到他们的健康，”共同资深作者、华盛顿病理学和免疫学以及生物化学和分子生物物理学教授GayaK.Amarasinghe博士说。大学。“如果人们感染了这种病毒，就有1%到2%的死亡机会，这听起来似乎不多，但与COVID-19差不多。这种疾病在家养动物中更为严重，尤其是幼小的动物，它们会病重并大量死亡。这种病毒一直在雷达下传播，但鉴于它是通过随处可见的蚊子传播的，它可能会传播到世界其他地区并成为一个严重的问题。”
为了查明病毒如何侵入细胞，第一作者、与Amarasinghe合作的博士后研究员SafderGanaie博士在小鼠细胞中培养了该病毒，并进行了公正的全基因组CRISPR-Cas9筛选，以确定哪些宿主因子会导致病毒入侵。要么是前病毒的，要么是抗病毒的。通过系统地破坏小鼠的正常基因，Ganaie和同事发现该病毒无法感染缺乏某些基因的小鼠细胞，特别是LDL受体相关蛋白1(Lrp1)的基因。进一步的实验表明，该病毒需要LRP1蛋白才能感染小鼠、仓鼠、牛、猴子和人类细胞，这表明该病毒在远缘相关物种中使用相同的蛋白。
这一发现为探索潜在治疗方法提供了机会。如果病毒需要LRP1来感染细胞，那么暂时停用LRP1可能会限制其在体内传播的能力，从而减少疾病。研究人员使用一种蛋白质RAP测试了这一策略，该蛋白质附着在LRP1上，从而阻止任何其他试图附着的物质。他们解释说：“RAP是Lrp1的重要分子伴侣，它普遍抑制配体相互作用，以确保Lrp1从ER到细胞表面的通道。”
研究人员用该病毒感染了一组小鼠，并同时用小鼠RAP(mRAP)治疗它们。第二组小鼠也被感染，但未进行治疗以进行比较。大多数接受治疗的小鼠都存活下来，而所有未经治疗的小鼠都死亡。此外，与未接受治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠在感染后第三天体内的病毒水平较低。使用RAP突变体治疗的小鼠(仅表现出与LRP1的结合减少)也死于RFFV感染。作者指出，“包括Lrp1结合减少的突变体mRAP在内的重要对照无法使小鼠免于致命感染。”“这些结果进一步支持了Lrp1作为啮齿动物模型中RVFV感染所需的主要细胞因子的作用。”
尽管RAP本身对于药物开发来说前景并不乐观，因为该蛋白质在许多重要的生物过程中发挥着作用，但研究结果仍然表明，针对LRP1可能会带来裂谷热的治疗方法。研究人员进一步得出结论：“Lrp1作为RVFV主要细胞因子的发现为更好地理解RVFV附着和内化的分子基础提供了一个框架。”“虽然Lrp1介导RVFV进入的确切机制需要进一步研究，但我们的研究结果为回答与RVFV相关的许多开放性问题提供了基础，包括与人畜共患传播、向性、传播和发病机制相关的机制。从这些研究中获得的知识使我们能够探索Lrp1，一种保守的细胞表面蛋白，
裂谷热病毒利用LRP1进入细胞的发现也很有趣，因为该蛋白质因其在胆固醇代谢中的作用而广为人知。人们还认为它在阿尔茨海默氏病中发挥着作用，并可能在肠道细菌艰难梭菌感染中发挥作用。目前尚不清楚这些不同的生物过程为何相互关联，但阿马拉辛格、哈特曼和他们的合作者已经在进行几个项目来探索这些联系。