贝勒医学院副教授、德克萨斯儿童医院JanandDanDuncan神经学研究所研究员HyunKyoungLee博士领导的一项研究发现了一种再生和修复髓磷脂的新生物机制，髓磷脂是一种绝缘的保护鞘。神经元纤维在确保快速准确的神经传递中起着至关重要的作用。
DuncanNRI团队发现了Disheveled形态发生相关激活剂2(Daam2)蛋白和CK2α激酶在调节髓磷脂修复和再生中的新作用。该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。
髓磷脂由一种称为少突胶质细胞(OL)的神经胶质前体细胞产生，它是神经系统中数量最多的细胞之一。髓鞘的损伤或丧失是成人(例如多发性硬化症)和婴儿(例如脑瘫)各种神经系统疾病的标志，并且在脑损伤后很常见。
Wingless(Wnt)信号通路是OL发育和髓磷脂再生的关键调节因子之一。在某些疾病和脑损伤中，其在白质中的水平升高，从而迫使少突胶质细胞保持“停滞/静止状态”，从而损害髓磷脂的产生。
几年前，Lee博士和其他人发现，一种神经胶质蛋白Daam2在发育以及髓鞘再生和修复过程中抑制少突胶质细胞的分化。然而，到目前为止，这一过程背后的精确机制仍然是个谜。
为了了解Daam2如何抑制髓鞘形成，研究小组首先需要确定Daam2本身的调节。利用生化方法，他们发现Daam2蛋白的两个氨基酸残基(Ser704和Thr705)发生磷酸化，这是一种常见的翻译后调节机制，可打开或关闭蛋白质的活性。
为了探索Daam2磷酸化是否影响OL谱系的进展，他们分析了Daam2组成型磷酸化的野生型和突变型动物中的差异表达基因(DEG)。突变型OL中下调的DEG富含参与脂质/胆固醇代谢的基因，而突变型OL中上调的DEG参与多种信号传导过程，包括Wnt通路。
由于Daam2是已知的经典Wnt信号传导的正调节剂，因此他们检查了这些DEG是否是由于Wnt信号传导的扰动所致。他们进行了彻底的发育阶段特异性分析，揭示了OL发育早期与晚期Wnt/β-catenin信号传导机制和功能的动态变化，并确定该信号传导途径受到Daam2磷酸化的影响。
“有趣的是，我们发现Daam2磷酸化对少突胶质细胞发育的不同阶段产生不同的影响——在早期阶段，它加速前体OL向神经胶质细胞的转化，但在后期阶段，它会减慢它们的成熟和产生髓磷脂的能力，”Lee博士说。
为了鉴定负责Daam2磷酸化的激酶，他们进行了基序分析，结果发现CK2，一种Wnt/β-catenin信号Ser/Thr激酶，也是其生化和遗传筛选中的候选者之一。他们进一步证实，其催化亚基CK2α与实验室培养的OL中的Daam2相互作用，并将其磷酸化。
此外，Daam2和CK2α均以与OL谱系进展相伴的方式依次上调。使用体外培养的OL和体内小鼠模型，他们发现了令人信服的证据，表明CK2α通过磷酸化Daam2促进OL分化。
使用新生儿缺氧损伤动物模型的进一步研究揭示了CK2α介导的Daam2磷酸化的有益作用。他们发现，它在新生儿缺氧(脑瘫和其他疾病中常见的脑损伤形式)后的发育和行为恢复中发挥着保护作用，此外，它还促进成年动物白质损伤后的髓鞘再生。
总之，这些发现确定了Wnt通路中的一个新的调节节点，该节点调节阶段特异性少突胶质细胞的发育，并为髓磷脂再生的新生物机制提供了见解。
“这项研究开辟了令人兴奋的治疗途径，我们可以在未来开发修复和恢复髓鞘质，这有可能缓解和治疗目前无法治疗的几种神经系统疾病，”李博士说。