这些突变大多数时候是无害的。但某些变化可能会导致我们中的一些人(70岁以上的人中高达30%)面临患病的风险。它们使人容易患血癌，并因心脏病或中风而过早死亡。它们会增加患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，在这种疾病中，我们的白细胞无法正常维持血管。
血液专家SiddharthaJaiswal(医学博士、哲学博士)有预感，这些与年龄相关的突变也可能在阿尔茨海默病中发挥作用，阿尔茨海默病与维持大脑的白细胞问题有关。
但当他和同事检查患有和未患有神经退行性疾病的人的DNA时，他们发现了一些意想不到的东西。对血液疾病危险的相同细胞突变似乎可以预防这种大脑疾病——阿尔茨海默氏症。
“结果太令人惊讶了，我们一开始并不相信，”斯坦福大学病理学助理教授、吴蔡神经科学研究所成员贾斯瓦尔说。“不过，在检查结果后，我们有信心：如果你有这些突变，你患阿尔茨海默氏症的风险就会降低。”
这项发表在《自然医学》在线版上的研究也开始揭示这些突变如何增强大脑功能：为试图找出如何减缓痴呆症进展的科学家提供了潜在的新见解源泉。
Jaiswal的团队将在WuTsaiNeuro的Phil和PennyKnight脑弹性计划的支持下继续探索这一主题，该计划正在推进变革性的新想法，以促进健康的大脑老化和对抗神经退行性疾病的弹性。
遏制阿尔茨海默病的流行
我们体内的干细胞不断产生血细胞，包括携带氧气的红细胞和抵抗疾病的白细胞。这个过程称为造血作用，发生在我们的骨髓中。在那里，干细胞分裂和分化，将它们的DNA和突变传递给它们产生的血细胞。
Jaiswal团队研究的与年龄相关的突变往往会影响干细胞中的特定基因。这导致少量干细胞在造血过程中发挥巨大作用，贡献比平时更大比例的血细胞。医生将这种情况称为潜力不确定的克隆造血，简称CHIP。
为了在阿尔茨海默病的背景下探索CHIP，Jaiswal对招募进行心脏研究的受试者进行了检查，其中包括大约200名后来患有阿尔茨海默病的人。
他发现，与没有突变的人相比，携带CHIP突变的人患神经退行性疾病的可能性要低30%到40%。
为了证实这一发现，贾斯瓦尔随后对另一项研究中的一组人进行了调查，其中包括一千多名患有阿尔茨海默病的人。同样，患有CHIP的人患阿尔茨海默病的可能性是没有CHIP的人的三分之一。
尽管数字令人惊讶，但它们是可靠的。因此，团队开始深入挖掘。
“一旦统计数据显示出明确的结果，我们就想观察患有CHIP的人的大脑，以找到到底发生了什么的线索，”斯坦福大学医学院前博士后研究员HindBezoud博士说。。
血脑轴
具体来说，研究人员想知道携带CHIP突变的血细胞是否可以在大脑中找到。因此，他们从几位已知患有CHIP的捐赠者和一些没有CHIP的捐赠者那里获取了死后脑组织。
科学家们溶解了组织样本，只留下含有DNA的自由漂浮的细胞核。对这种遗传物质的测序揭示了带有血细胞特征的细胞核内的CHIP突变。
Jaiswal的团队随后确定了他们的CHIP突变位于多种血细胞类型中的哪一种。为了识别细胞的类型，科学家通常会分析其RNA，这表明哪些基因已被打开和关闭。但贾斯瓦尔脑组织样本的RNA未能在用于保存组织的速冻过程中幸存下来。
“我们必须发挥创造力，使用技术技巧以及大量复杂的计算分析，”HowardChang实验室的斯坦福大学博士后研究员、这篇新论文的作者JuliaBelk博士说。
贝尔克使用了一种更新的技术来检查DNA本身的修改，揭示哪些基因被打开和关闭。这使得他们能够筛选出不同的血细胞，并将CHIP突变缩小到一种特定类型：小胶质细胞，即充当大脑免疫系统的白细胞。
发现源自骨髓干细胞的小胶质细胞具有与老年相关的突变，这也让科学家们感到惊讶。传统观点认为，当我们在子宫里时，我们的大脑就通过一个与成人造血无关的过程获得了所有的小胶质细胞。
但研究人员发现，大脑中高达30%至90%的小胶质细胞来自骨髓前体细胞。
“这违背了几十年来的既定教条，即我们成年后不会产生新的小胶质细胞，”斯坦福大学病理学教授、这篇新论文的共同高级作者ThomasMontine博士说。“现在，我们想知道这些小胶质细胞在做什么。”
小胶质细胞问题
贾斯瓦尔的团队回答了一个问题，这个答案在衰老、血细胞和脑部疾病之间建立了意想不到的联系。但他的工作提出了新的问题。
突变的小胶质细胞如何抑制阿尔茨海默病的发作?他们是否能更好地及早阻止神经退行性疾病?他们是否更坚强，能够生存并战斗更长时间?我们如何利用这些知识来对抗和预防疾病?
在KnightInitiative创新奖的支持下，Jaiswal致力于回答这些问题。该奖项将使研究小组能够更仔细地研究人类脑组织样本和实验模型中突变的小胶质细胞与正常小胶质细胞的不同之处。
“如果我们能弄清楚发生了什么，我们也许能够利用这种生物学，”该论文的共同高级作者杰斯瓦尔说。“作为一名医师科学家，我有兴趣了解我们如何利用这些信息造福人类健康。”