东方时讯网由布莱根妇女医院的一个团队领导的研究人员开发了一种腺相关病毒(AAV)载体，研究表明，在灵长类动物和啮齿动物模型中，这种载体比以前开发的运载工具更有效地穿过血脑屏障(BBB)。命名为AAV.CPP.16的新载体构建体在病毒衣壳上展示了细胞穿透肽(CPP)。体内测试表明，这种新载体可以有效地用于在胶质母细胞瘤小鼠模型中递送抗肿瘤有效载荷。
“我们的研究令人兴奋，因为它表明我们离能够在人类中通过血脑屏障进行基因治疗又近了一步，”布里格姆神经外科的贝峰峰博士说。“我们的研究结果表明，AAV可以为开发针对胶质母细胞瘤和其他需要CNS递送的疾病的系统性基因疗法提供有价值的工具。”
Bei及其同事在NatureBiomedicalEngineering的一篇题为“Variantsoftheadeno-associatedvirusserotype9withenhancedpenetrationoftheblood-brainbarrierinrodentsandprimates”的论文中报告了他们的进展。在他们的论文中，他们得出结论：“……我们设计了一种潜在可翻译的BBB渗透AAV衣壳，可应用于广泛的中枢神经系统疾病和GBM的系统基因治疗……能够有效穿透BBB的AAV衣壳将促进针对中枢神经系统的基因疗法的临床转化。”
BBB是基因治疗的主要障碍。BBB由紧密楔在一起的细胞组成，可防止血液中可能存在的毒素和病原体进入脑组织，但它也能阻止影响中枢神经系统(CNS)疾病的潜在治疗方法。AAV是一种小型非致病病毒，可以进行工程改造以携带DNA序列并将其递送至目标细胞。先前的研究发现它们是基因治疗的安全运载工具，其目的是直接修改细胞中的基因以治疗疾病。
科学家们已经开发出一些可以在小鼠模型中穿透BBB的AAV，但迄今为止发现的大多数AAV效率不足以考虑用于临床环境。因此，正如作者进一步评论的那样，“提高基因传递的效率仍然是基于AAV治疗中枢神经系统疾病的基因疗法的主要挑战。针对此类疾病的基因疗法的发展“……受到有效穿越BBB的AAV的有限可用性的阻碍。”
麻省总医院布里格姆医疗保健系统的创始成员布莱根妇女医院的研究人员正在努力优化AAV作为基因传递载体，提高它们的效率和传递药物的潜力，以治疗脑癌，如胶质母细胞瘤和影响大脑的遗传疾病。中枢神经系统。
为了改进现有的AAV，Bei及其同事转向了CPP——一组已知能够穿过BBB等生物膜的短肽。“CPP是一组短肽，可以穿过生物膜并促进细胞摄取其他膜不可渗透的分子货物，”他们解释说。“据报道，一些CPP可用作缀合物，以增强不可渗透的化学物质和纳米粒子在体外和体内模型中通过BBB的传递。”
该团队收集了大约100个这样的CPP，并将它们插入AAV衣壳中，对它们进行一个接一个的测试，以确定哪些可以更有效地将基因传递到CNS。其中一种肽看起来特别有前途。“我们很幸运，”北说。“我们在16号附近受到了打击。”
该团队在临床前模型中测试了AAV.CPP.16的发现，同时观察了小鼠和非人类灵长类动物(NHP)。他们的实验证实，AAV.CPP.16比之前测试的AAV更有效地穿过BBB，并且在不同小鼠品系中的效率高6到249倍，在食蟹猴NHP中的效率比亲本AAV9构建体，将系统性基因递送至中枢神经系统。实验还证实，AAV.CPP.16可以将分泌的有效载荷(PD-L1抗体)和非分泌的有效载荷(HSV-TK1自杀基因)传递到小鼠大脑，展示了使用该系统进行系统性基因治疗对抗胶质母细胞瘤的潜力，该团队指出。“当与抗体等其他治疗方式相结合时，AAV.CPP.16也可用于治疗更复杂的中枢神经系统疾病，如GBM、高度血管化和浸润性恶性脑肿瘤，需求未得到满足。这些发现表明AAV.CPP.16可以广泛应用于CNS的多种病理学。”
新报告的数据表明，这种新型载体可用于治疗遗传疾病，在这种疾病中，在特定数量的细胞中开启蛋白质生产可以逆转疾病。Bei的实验室正在寻求对该系统进行进一步改进。“我们想开发一种更有效、更局限于中枢神经系统的版本。我们迄今为止的研究告诉我们，我们正朝着正确的方向前进，”他说。
领导麻省总医院基因组医学中心实验室的YuliaGrishchuk博士最近与Bei合作，并为他的研究团队基于实验室的进步看到了潜在的疾病应用。Grishchuk说：“神经代谢疾病、溶酶体贮积病和影响中枢神经系统组织和身体其他组织的其他疾病迫切需要新的治疗方法。”“这里令人兴奋的是，这项工作可能代表一种治疗广泛的中枢神经系统疾病的方法，这些疾病很难用当前的治疗方法作为目标。”