东方时讯网圣裘德儿童研究医院的科学家和其他同事表示，他们已经证明了一种负责适应低氧条件(缺氧)的蛋白质如何导致成人胎儿血红蛋白(HbF)的表达增加。据在《自然》杂志上发表“缺氧诱导因子1α激活γ-珠蛋白表达”研究的科学家称，这一发现对治疗镰状细胞病和β-地中海贫血具有重要意义。
“在出生前后，人类红细胞(RBC)中的珠蛋白表达从γ珠蛋白转变为β珠蛋白，导致胎儿血红蛋白(HbF,α2γ2)逐渐被成人血红蛋白(HbA,α2β2).这一过程推动了通过增加出生后红细胞中的HbF水平来治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的创新方法的发展，”研究人员写道。
“在这里，我们提供了通过CRISPR-Cas9筛选调节HbF表达的泛素-蛋白酶体成分获得的珠蛋白基因转换的治疗相关见解。在RBC前体中，vonHippel–Lindau(VHL)E3泛素连接酶的耗尽稳定了其泛素化靶点缺氧诱导因子1α(HIF1α)，从而诱导γ-珠蛋白基因转录。
“从机制上讲，HIF1α–HIF1β异二聚体与BGLT3中的同源DNA元件结合，BGLT3是一种长链非编码RNA基因，位于串联γ-珠蛋白基因HBG1和HBG2下游2.7kb处。随后是转录激活因子的募集、染色质开放以及γ-珠蛋白基因与其上游增强子之间的远程相互作用增加。类似的HbF诱导发生在缺氧或抑制脯氨酰羟化酶结构域酶的情况下，这些酶靶向HIF1α以通过VHLE3泛素连接酶进行泛素化。
“我们的研究结果将珠蛋白基因调控与典型的缺氧适应联系起来，提供了应激性红细胞生成过程中HbF诱导的机制，并提出了一种治疗β-血红蛋白病的新方法。”
血红蛋白就像一块蛋白质海绵，可以吸收氧气并让红细胞将其运送到全身。成人血红蛋白包含四个蛋白质亚基——两个β珠蛋白和两个α珠蛋白。β-珠蛋白突变会导致镰状细胞病和β-地中海贫血。
但是人类有另一种血红蛋白亚基基因(γ-珠蛋白)，它在胎儿发育过程中代替β-珠蛋白表达。γ-珠蛋白与α-珠蛋白结合形成HbF。通常在出生前后，γ-珠蛋白表达被关闭，β-珠蛋白被打开，导致从HbF到成人血红蛋白的转换。
“多年来，我们已经知道出生后持续的HbF表达可以减轻镰状细胞病和β-地中海贫血的症状，”通讯作者、医学博士、博士、圣裘德医院血液学系主任MitchellJ.Weiss说。“尽管存在有缺陷的β-珠蛋白基因，但非常高的HbF水平可以治愈这些疾病。因此，许多实验室都专注于了解围产期从伽马珠蛋白到β珠蛋白基因表达的转变，并找出用药物或基因疗法逆转它的新方法。”
恢复成人HbF的产生
St.Jude小组发现缺氧诱导因子1(HIF1)直接促进γ-珠蛋白基因的转录以增强HbF的产生。HIF1是细胞感知和适应缺氧条件能力的重要组成部分。在低氧条件下，HIF1在许多组织中积累并激活数百个基因，包括红细胞中的HbF。
Weiss实验室的科学家、第一作者RuopengFeng博士表明，一种激活部分细胞缺氧反应的药物可抑制来自患有镰状细胞病的成年人的红细胞镰状化。该药物是一种脯氨酸羟化酶抑制剂，可导致HIF1积聚，结合γ珠蛋白基因附近的DNA调节区，激活其转录以产生HbF并抑制细胞“镰状细胞”。
脯氨酸羟化酶抑制剂目前正处于后期临床开发阶段，用于治疗与慢性肾病相关的贫血。这些药物通过稳定HIF蛋白来刺激促红细胞生成素的产生，促红细胞生成素是一种驱动红细胞生成的激素。
“我们的研究结果表明，脯氨酸羟化酶抑制剂可能有助于治疗镰状细胞病或β-地中海贫血，其中开启HbF的产生具有治疗益处，”Weiss说。“大约20%的成年镰状细胞病患者会出现肾衰竭并伴有相关的贫血。脯氨酸羟化酶抑制剂可能通过刺激促红细胞生成素和HbF的产生对这些个体起到双重作用。”
2019年诺贝尔生理学或医学奖授予HIF通路的发现者。目前由Weiss小组领导的研究在这种缺氧适应和HbF表达之间建立了直接联系。这种联系解释了长期的临床观察结果，即HbF是在暴露于缺氧或某些形式的贫血(称为“应激性红细胞生成”的情况)后加速红细胞生成的过程中被诱导产生的。
Weiss指出：“将γ-珠蛋白鉴定为HIF靶基因支持了HbF进化为抗缺氧保护机制的观点。”“50多年来对血红蛋白的研究已经确立了许多生物学和医学的一般原则。令人兴奋和欣慰的是，对血红蛋白和珠蛋白基因表达的研究不断产生新的临床相关发现。”